КЛАССИФИКАЦИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

I. Субклиническая стадия нейропатии

А. Нарушенные электродиагностические тесты: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов; снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный тест, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия

Б. Периферическая диффузная нейропатия

1. Дистальная симметрическая сенсорно-двигательная полинейропатия

– первичная нейропатия мелких волокон

– первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон)

– смешанная

– проксимальная амиотрофия

В. Диффузная автономная нейропатия

1. Нарушенный зрачковый рефлекс

2. Нарушение потоотделения

3. Автономная нейропатия мочеполовой системы: “нервный мочевой пузырь” – дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция

4. Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея

5. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы

6. Бессимптомная гипогликемия

Г. Локальная нейропатия

1. Мононейропатия

2. Множественная мононейропатия

3. Плексопатия

4. Радикулопатия

5. Нейропатия черепных (краниальных) нервов

I пара – обонятельный нерв

II пара – зрительный нерв

Группа глазодвигательных нервов : III, IV, VI пары

V пара – тройничный нерв

VII и VIII пара – лицевой нерв

IX и X пары – языкоглоточный и блуждающий нервы

Нарушение чувствительности периферических нервов – наиболее частая форма диабетической нейропатии. При этом больные предъявляют жалобы н слабость и чувство тяжести, как правило, в симметричных участках нижних конечностей и различной степени выраженности боли, чувство “жжения”, стреляющие или диффузные боли, а также на наличие судорог в мышцах (чаще в икроножных мышцах голени), изменение чувствительности в виде парестезии, дизтезии (дизестезии), алллодинии (контактной чувствительности). Наблюдается снижение всех видов чувствительности: температурной, болевой, вибрационной. При обследовании выявляются различные нарушения температурной или тактильной чувствительности: гипестезии, гиперальгии или гипальгии, снижения вибрационной чувствительности, которые определяются в виде “рваных перчаток и носков”. Чаще эти нарушения наблюдаются на стопах. Характерны при этом парестезии, а болевой синдром проявляется в большей степени в нижних конечностях по ночам. Сравнительно часто может выявляться атаксия, которая обычно неправильно расценивается как проявления нарушений функции мозжечка и неустойчивость в позе Ромберга, что свидетельствует о нарушении функции проприоцептивных длинных волокон. Диабетические полинейропатии чаще сочетаются с болями локального характера. Однако в дальнейшем болевая чувствительность может изменяться, снижаться или исчезать. Характерным для нейропатической формы диабетической стопы является снижение болевой и температурной чувствительности, что и является причиной снижения внимания к травматическим факторам стопы (узкая обувь, вросший ноготь и др.) и последующего развития изъязвлений, течение которых торпидное и их прогноз может быть неблагоприятный.

Нарушение функции двигательных нервов проявляется наличием слабости и уменьшением объема периферических мышц – предплечья, кисти, стопы, снижение или иногда даже исчезновение коленного рефлекса и рефлекса с ахиллова сухожилия.

При комбинированном поражении периферических нервов имеются симптомы нарушения как чувствительных, так и двигательных нервов.

Асимметрическая (иногда симметрическая) нейропатия проявляется нарушением функции изолированных (реже множественных) черепных (краниальных) нервов. Чаще поражаются глазодвигательные нервы. Тройничный нерв поражается реже, но нарушение его функции может сочетаться с поражением 3-й и 6-й пары черепных нервов.

Полирадикулопатия проявляется острой болью и снижением кожной чувствительности сегментарной локализации. Этому могут предшествовать парестезии. Иногда такие состояния расценивают как “корешковый” синдром. Больные могут поступать по скорой помощи с диагнозом инфаркта миокарда, острого аппендицита, холецистита или язвы желудка.

Автономная (вегетативная) нейропатия проявляется в виде нарушений сердечно-сосудистой системы (безболевой инфаркт миокарда, ортостатическая гипотония, нарушение сердечного ритма), нарушений функции мочеполовой системы (импотенция, ретроградная эякуляция, атония мочевого пузыря); нарушений функции желудочно-кишечного тракта (атония желудка, желчного пузыря, дисфункция пищевода, тонкого и толстого кишечника).

В основе различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы лежит симпатическая денервация кровеносных сосудов. Снижение вазоконстрикторныых и превалирование вазодилатирующих влияний приводит к открытию артерио-венозных шунтов, приводящих к увеличению кожного кровотока, иногда в несколько раз по сравнению с нормой. Именно этим фактором объясняются клинические проявления нейропатической формы диабетической стопы: теплая наощупь поверхность стоп, хорошо пальпируемый пульс на стопе, выраженность вен в этой области. Благодаря развитию локальных артерио-венозных шунтов увеличивается парциальное давление кислорода в венозной крови. Повышенный кровоток при нейропатической форме диабетической стопы в некоторых случаях может быть непосредственной причиной болевого синдрома, снижение местного кровотока сопровождается уменьшением боли. Эти же изменения служат основой для развития характерной для сахарного диабета артропатии Шарко. Кроме того, симпатическая денервация артерий и артериол сопровождается дегенерацией мышечного слоя с последующей его кальцификацией. Раньше кальцификация артерий у больных диабетом расценивалась как проявление атеросклероза.

Сердечно-сосудистая форма автономной нейропатии протекает в виде ортостатической гипотонии и тахикардии покоя, реже – кардиалгии.

Известно, что при изменении положения тела (из горизонтального в вертикальное) резко (на 20-50%) снижается сердечный выброс за счет перераспределения крови (отток крови в сосуды нижних конечностей и брюшной полости). В норме не происходит снижения артериального давления и эта компенсация достигается незначительным сердцебиением, усилением сокращений миокарда, вазоконстрикцией сосудов нижних конечностей и брюшной полости за счет повышения тонуса симпатической нервной системы. Из-за нарушения функции симпатической нервной системы при сахарном диабете нарушается скорость компенсаторных изменений, что и приводит к ортостатической гипотонии.

Ортостатическая гипотония проявляется общей слабостью, обморочными состояниями, головокружениями, нарушением зрения и даже потерей сознания обычно при быстром переходе из горизонтального в вертикальное положение. Поэтому больным диабетом при длительном его течении и наличии автономной нейропатии рекомендуется после пробуждения от сна несколько минут оставаться в постели и желательно проделать несколько активных движений. Иногда ортостатическая гипотония проявляется головной болью и резким снижением трудоспособности в утренние часы. Интенсивность головной боли снижается после перехода в горизонтальное положение, часто без использования подушки, вплоть до принятия вынужденного положения (голова больного ниже туловища). Применение анальгетиков или гипотензивных препаратов для уменьшения интенсивности головной боли неэффективно. Ортостатическая гипотония может быть усилена введением инсулина. Фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые часто применяются у больных диабетом для уменьшения болевого синдрома, а также другие лекарственные препараты, имеющие вазодилатационный эффект (например, диуретики), также усиливают ортостатическую гипотонию.

Сравнительно часто при диабете возникает тахикардия покоя (при отсутствии тиротоксикоза, инфекции, органических поражений сердца). Ее развитие связано с поражением в первую очередь блуждающего нерва с относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. По мере прогрессирования автономной нейропатии снижается активность и симпатического отдела, что сопровождается исчезновением тахикардии. Отмечается отсутствие тахикардии и в ответ на стрессовые и другие эмоциональные состояния (так называемое денервированное сердце).

Желудочно-кишечная форма автономной нейропатии проявляется атонией желудка, дискинезией пищевода, атонией желчного пузыря, энтеропатией, диареей и абдоминальным болевым синдромом. Частота поражения органов пищеварения при диабете объясняется в основном нейропатией автономной нервной системы, в первую очередь поражением блуждающего нерва.

Вовлечение в патологический процесс желудка при диабете проявляется чаще всего функциональными нарушениями (снижение секреции, гипотония, запаздывание эвакуации); при этом нередко отмечается атрофия складок слизистой оболочки. При гистологических исследованиях в таких случаях выявляются характерные изменения вагуса – исчезновение миелиновых и снижение количества немиелиновых волокон.

Нарушение кишечного транзита проявляется в виде либо так называемой нейрогенной диабетической диареи, либо упорного атонического запора. Частое их сочетание с половой импотенцией, нарушением эякуляции, атонией мочевого пузыря, ортостатической гипотонией и нарушениями потоотделения позволяет допустить системное поражение автономной вегетативной нервной системы.

У больных, страдающих сахарным диабетом, отмечаются желудочно-кишечные осложнения в виде пареза и атонии желудка, избыточного увеличения бактериальной флоры, запоров и диареи. Считается, что диабетическая диарея является вторичной вследствие нейропатии, частота стула встречается от 10 до 30 раз в сутки с большим объемом каловых масс, но потери массы тела, как правило, не наблюдается. Диабетическая диарея носит интермиттирующий характер, может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Оканчивается спонтанно или под влиянием проводимой терапии и часто переходит в запоры. При диабетическом гастропарезе больные худеют. Наблюдается растяжение желудка, а при задержке пищи часто возникает рвота. Считается, что наличие гастропареза обусловлено дегенерацией блуждающего нерва. Снижение перистальтики желудка способствует застою в желудке как жидкости, так и пищи.

Мочеполовая форма автономной нейропатии встречается также часто и характеризуется атонией мочевого пузыря, ретроградной эякуляцией, импотенцией. Ишурия (острая задержка мочеиспускания) объясняется атонией мочевого пузыря при сахарном диабете, часто сопровождающейся восходящей инфекцией мочевыводящих путей. Неполное освобождение мочевого пузыря приводит к увеличению остаточного количества мочи, расширению мочеточников и к гидронефрозу.

Импотенция является одной из проблем мужчин, страдающих сахарным диабетом. Ее частота составляет 8-50%, что достоверно выше, чем у здоровых, причем чаще имеют место органические причины импотенции. Если психогенная импотенция встречается у 80-90% обследованных лиц, не болеющих диабетом, то органические причины импотенции выявляются у 90% больных сахарным диабетом. При наличии органических причин импотенция развивается постепенно, со снижением половой функции в течение нескольких лет, тогда как при психогенных ее появление внезапное и часто связано с определенными ситуациями. Импотенция – это недостаточность эрекции, патогенез который многофакторный. Помимо нарушения секреции тестостерона и изменений концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, при сахарном диабете наблюдаются изменения сосудов, питающих кавернозные тела. Нарушение парасимпатического компонента автономной нервной системы при нейропатии также влияет на недостаточность эрекции, тогда как нарушение симпатического компонента приводит к недостаточности эякуляции.

Одним из проявлений автономной диабетической нейропатии является синдром ретроградной эякуляции, когда вследствие нарушения симпатической иннервации семенная жидкость в период оргазма изгоняется не наружу, а попадает в мочевой пузырь.

Реже автономная нейропатия проявляется нарушением функции зрачка, бессимптомной гипогликемией, нарушением потоотделения, терморегуляции, прогрессирующим истощением (диабетической кахексией).

Бессимптомная гипогликемия и отсутствие адренергических симптомов, характерных для гипогликемии, также объясняется нарушением автономной нервной системы. В таких случаях у больных сразу развивается гипогликемическая кома без соответствующих предвестников. Это связано с нарушением секреции катехоламинов и в первую очередь адреналина вследствие автономной нейропатии. Судьба больного находится в опасности из-за невозможности своевременной диагностики бессимптомной (“немой”) гипогликемической комы. Обычно такое течение гипогликемической комы наблюдается у больных с длительным некомпенсированным сахарным диабетом. Больные должны быть предупреждены о возможности развития комы без фазы предвестников (тахикардия, потливость, чувство голода, повышенная раздражительность и немотивированное чувство “злобы”). В целях безопасности жизни у таких больных не следует добиваться строгой компенсации диабета и оставлять субкомпенсированное состояние углеводного обмена.

Патогенез диабетической нейропатии сложен, и, как уже отмечалось, поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и средовых факторов, среди которых наиболее важное значение имеет хроническая гипергликемия.

Проведенные исследования позволили прийти к выводу, что хроническая недостаточность инсулина и гипергликемия оказывают непосредственное и основное влияние на развитие диабетической нейропатии. На значение гипергликемии указывает тот факт, что частота нейропатии у больных сахарным диабетом I и II типа практически одинакова, хотя патогенез этих форм диабета различен, а общей чертой являются гипергликемия и сниженный эффект инсулина. Клинически выраженная нейропатия чаще встречается у больных с плохо контролируемым диабетом.

Результаты многочисленных исследований показывают, что нарушение функции нервной системы происходит параллельно длительности течения диабета и степени выраженности нарушения углеводного обмена. Длительная компенсация сахарного диабета улучшает течение нейропатий и способствует резкому уменьшению частоты этих осложнений. Об этом убедительно свидетельствуют результаты проспективного многоцентрового исследования – ”Контроль диабета и его поздние осложнения” (“The Diabetes Control and Complications Trial”). Строгая компенсация сахарного диабета в течение около 10 лет привела с резкому (почти на 70%) уменьшению частоты нейропатий у обследованных больных по сравнению с контрольной группой, где компенсация диабета была достоверно хуже.

Диабетическая полинейропатия является, по-видимому, следствием прежде всего метаболических нарушений в периферических нервах. Предложено несколько гипотез, объясняющих патогенез диабетической полинейропатии.

Гипотеза накопления сорбитола. Эту теорию признают большинство исследователей. В норме превращение глюкозы в сорбитол незначительно- до 1% содержания клеточной глюкозы. При нарушении обмена, при гипергликемии переход глюкозы в сорбитол возрастает до 7-8%. Под влиянием ключевого фермента сорбитолового пути альдозоредуктазы нефосфорилированная глюкоза конвертируется в сорбитол, а сорбитол под влиянием сорбитолдегидрогеназы – во фруктозу. Указанные ферменты локализуются в цитоплазме и присутствуют в ряде тканей, включая периферические нервы. Активность сорбитолового пути регулируется внутриклеточной концентрацией глюкозы и не требует присутствия инсулина. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути фруктоза и сорбитол плохо проникают через клеточную мембрану и накапливаются внутри клетки, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности. Последняя в свою очередь способствует вхождению жидкости в нерв, что было показано не только в эксперименте, но и в крупных нервах у больных сахарным диабетом при использовании МР-томографии. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию.

Установлено, что при экспериментальном диабете содержание глюкозы, сорбитола и фруктозы в периферическом нерве повышено и после начала инсулиновой терапии отмечается быстрое снижение их концентрациий. Ранее была предложена “осмотическая гипотеза”, объясняющая эффекты продуктов сорбитолового пути, согласно которой накопление осмотически активного сорбитола в шванновских клетках (леммоцитах) ведет к их набуханию, отеку и последующей демиелинизации. Однако, учитывая то, что накопление сорбитола происходит в микромолярных, а не миллимолярных концентрациях, вероятно, следует искать другие пути влияния нарушенного обмена сорбитола.

Исследованиями последних лет показано, что нарушение обмена глюкозы по полиоловому пути, помимо накопления фруктозы и сорбитола, является дополнительным компонентом механизма патогенеза нейропатии. Повышение активности альдозоредуктазы приводит к истощению NADPH и ухудшению образования глютатиона, который является одним из важнейших антиоксидантов и снижает количество свободных радикалов, образующихся в избытке при окислительном стрессе. Кроме того, NADPH является необходимым компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза оксида азота (NO), который является мощным локальным вазодилататором. Недостаточное образование оксида азота ухудшает кровоснабжение нерва.

Гипотеза недостаточности миоинозитола. Миоинозитол – субстрат для синтеза мембранного фосфатидилинозитола – эндогенного регулятора почечной микросомальной Na+-K+-АТФазы. Возможно, влияние миоинозитола опосредуется фосфатидилинозитолом мембраны. В норме в периферическом нерве поддерживается 90-100-кратный градиент концентрации миоинозитола в системе ткань-плазма. При диабете в периферических нервах этот градиент снижен. Лечение инсулином предотвращает снижение миоинозитола в периферическом нерве у животных и добавление миоинозитола в рацион улучшает скорость проведения возбуждения. Длительное снижение внутриклеточного миоинозитола, наблюдаемое при сахарном диабете, ответственно за последующее уменьшение количества фосфоинозитидов в мембране и снижение активности Na+-K+-АТФазы

Доказано, что у больных, страдающих сахарным диабетом и нейропатиями, содержание миоинозитола в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных диабетом без нейропатии или у больных, страдающих невоспалительными неврологическими заболеваниями. Имеются единичные сообщения о том, что добавление в пищу миоинозитола повышает амплитуду потенциалов у больных диабетом, страдающих нейропатиями.

Исследователи предполагают, что нарушение метаболизма миоинозитола является следствием повышенной активности сорбитолового пути и, возможно, таким образом оказывается влияние на функцию диабетического нерва.

Неферментное гликозилирование белков, а более правильнее называть неферментное гликирование белков, сопровождающееся структурными и химическими изменениями в нервах, приводит также к нарушению функциональной активности нервной системы Хроническая гипергликемия усиливает неферментное гликозилирование всех белков, включая белки периферических нервов, например тубулин и др., что приводит к нарушению их функции.

Выше отмечалось, что гипергликемия и недостаточность инсулина способствуют метаболическиму стрессу, в результате чего наблюдается повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функцию клеточных мембран, включая и клетки нервной ткани. Наряду с повышением образования количества свободных радикалов при сахарном диабете снижается активность антиоксидантной системы, представленной глютатионом, супероксиддисмутазой, витаминами Е и С.

Повышение образования свободных радикалов стимулируется также конечными продуктами гликозилирования и снижением образования NADPH, необходимого для синтеза оксида азота.

Показано, что такие липофильные антиоксиданты, как пробукол и a-липоевая кислота, предупреждают и уменьшают повреждение нервов при экспериментальном диабете.

Известно, что диабет сопровождается нарушениями липидного обмена, что включает метаболизм линолиновой и арахидоновой кислот. Показано, что при экспериментальном диабете нарушается конверсия линолиновой в g-линолиновую кислоту, которая необходима для функции нервных клеток. Прием g-линолиновой кислоты сопровождается улучшением нервной проводимости, аксонального транспорта и других электрофизиологических показателей.

Имеются данные, что недостаточность витаминов группы В способствует развитию нейропатии. Как известно, нервная ткань относится к инсулиннезависимым тканям и использует для своей функции почти исключительно энергию, высвобождаемую при окислении углеводов. Для поддержания достаточной скорости биохимических процессов требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Сахарный диабет характеризуется повышенной потребностью в витаминах группы В и С. У больных диабетом, даже в самое благоприятное время года, выявляется снижение содержания тиамина и витамина С в сыворотке крови. Гиповитаминоз указанных витаминов способствует не только нарушению метаболизма углеводов в нервных тканях, но и накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов.

В последние годы показано,что помимо сорбитола в процессах развития нейропатии принимают участие триозо-фосфаты, простациклин и оксид азота. Последние два соединения являются сильными вазодилататорами и их недостаточность ведет к усугублению ишемии, являющейся проявлением диффузной микроангиопатии, столь характерной для сахарного диабета.

У больных диабетом могут выявляться изменения со стороны желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, энтероколит, колит, в развитии которых определенная роль отводится микроангиопатии, нейропатии и аутоиммунным процессам. В патологический процесс вовлекается печень – центральный орган промежуточного обмена. Накопление в ней жира сопровождается гепатомегалией. В дальнейшем развиваются явления цирроза печени и нарушение ее функции приводит к снижению уровня гипергликемии, что связано со снижением разрушения инсулина в печени и уменьшением скорости глюконеогенеза. Сравнительно редко встречается синдром Мориака, включающий гепатомегалию, задержку роста. Некоторые авторы отмечают более частое (почти в 2 раза) наличие камней желчного пузыря у больных диабетом.